扩张型心肌病的遗传学基础（一）

    扩张型心肌病是原因不明的心肌疾病，表现为心脏扩大、心肌收缩功能的下降、心律失常，病理表现为心肌的纤维化和残余心肌肥厚，是引起心衰和导致心脏移植的主要原因之一。不同的年龄、性别、种族均可发病，以中青年多见。扩心病在美国的发病率为36.5/100 000，大约50%为特发性，而其中20%为家族性扩心病。扩心病心衰的年死亡率为25%，其唯一的根治办法为心脏移植。近10年来由于分子遗传学的发展，国内外有关扩心病病因及发病机制的研究取得了不少的进展，发现了许多相关蛋白质的基因突变与扩张型心肌病发病有关。通常表现为常染色体显性遗传（56%），少数表现为常染色体隐性遗传（16%）及X－连锁或母系遗传（10%），线粒体DNA突变约占7.7%。
    1.抗肌营养不良蛋白基因突变
    抗肌营养不良蛋白是连接肌丝与细胞外基质、收缩力量至细胞外蛋白支架的一种蛋白，与肌聚糖、syntrphin、dystrobrevbin、caveolin－3、sarcospan等组成一个大的跨膜蛋白复合物，对细胞膜内外的力量传导起重要作用。Dystrophin是迟发性X—连锁扩心病的致病基因。由于缺乏dystrophin，心肌力量传递不充分，当心肌工作需增强时，可能使心肌细胞瞬间处于极度应激状态，时间较长可能导致心肌细胞死亡。Towbin等发现该基因第9外显子的错义突变导致该蛋白H1区第 1043位核苷酸突变，使高度保守的第279位氨基酸错义，改变了蛋白质的二级结构，β—片层结构被替换为α—螺旋，使蛋白不稳定，从而在心肌不断的负荷运动中使心肌受损，产生扩张型心肌病。进行性肌营养不良合并扩张型心肌病的致病基因位于X染色体p21中的dystrophin基因 ；强直性肌营养不良合并扩张型心肌病的致病基因是位于第19号染色体上的 myotonic protein kinase基因。
    2.肌动蛋白（actin）基因突变
     肌动蛋白与肌球蛋白相互作用，是心肌力量传导中的关键蛋白。1998年，心肌actin基因突变第一个作为可单独引起扩心病的致病基因被报道，G867A和A1014G突变被认为是扩心病的致病基因。突变影响到肌动蛋白与Z带或闰盘的连接，从而使心肌力量的传导受损，导致常染色体显性遗传性扩心病的发生。actin基因在欧洲扩心病中的突变率少于 1.2%。（未完待续）